Сюжет Венуса против Вируса вращается вокруг жизни девочки по имени Сумире Такахама, которая с малых лет обладает способностью видеть призраков, хотя… никто ей не верит. Однажды ночью, когда она бежала в своё общежитие, чтобы успеть до комендантского часа, откуда ни возьмись, вылетела брошь, об неё Сумире и укололась. И вот наша героиня видит демона… Внезапно, в одежде которой позавидовала бы любая готическая куколка, появляется неизвестная девочка с большим пистолетом наперевес и… убивает демона. Испытание осталось позади.
Неизвестная вручает ошарашенной Сумире купон местного магазина одежды - Venus Vanguard. В магазине несчастную Сумире встречает девушка по имени Лусия Набаси, и сообщает наиприятнейшее известие – из-за того, что Сумире уколола палец о брошь Лусии, теперь ей выпало счастье видеть не только призраков, но и демонов. Мало того, теперь Лусия хочет, чтобы Сумире помогла ей избавить мир от этих демонов, называемых Virus, которые стремятся, да-да, уничтожить всё человечество…